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2010年11月23日，由深圳華大基因研究院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院等單位合作研究的成果“利用全外顯子組測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)新的致病基因TGM6”在國際知名雜志Brain上在線發(fā)表，這是我國科學(xué)家應(yīng)用外顯子組測序技術(shù)進(jìn)行單基因病研究的一項(xiàng)突破，對(duì)促進(jìn)國內(nèi)單基因病研究的發(fā)展具有重要意義。 研究者們?cè)谝粋€(gè)來自中國，有著四代人的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)家系（SCA23亞型）中挑選了4個(gè)患者進(jìn)行外顯子組測序，在每個(gè)患者的外顯子區(qū)域平均檢測到約5800個(gè)潛在影響基因功能的變異，包括非同義突變（NS）、剪切位點(diǎn)突變（SS）和插入缺失突變（Indel），其中包含了大量的罕見變異。研究人員通過生物信息學(xué)分析，將候選致病基因突變鎖定為TGM6基因第10外顯子保守區(qū)域的一個(gè)錯(cuò)義突變[c.1550T-G顛換 (L517W)]。這個(gè)變異在染色體一個(gè)高度保守的位置上，并預(yù)測可對(duì)基因功能產(chǎn)生影響，與表型完全連鎖。與此同時(shí)，研究者們用連鎖分析對(duì)外顯子組測序結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)該家系的同步連鎖分析將致病位點(diǎn)定位在20號(hào)染色體短臂的8.4Mb的區(qū)域(20p13-12.2)，該區(qū)域包含了91個(gè)基因，TGM6基因正是其中之一。在另外一個(gè)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)家系（SCA23亞型）中，研究者們鑒定到在TGM6第7外顯子上存在另一個(gè)錯(cuò)義突變[c.980A-G轉(zhuǎn)換(D327G)]，這一突變也與表型連鎖，這進(jìn)一步證實(shí)了此次研究的發(fā)現(xiàn)，而對(duì)匹配地域性的正常家系中的500個(gè)體進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)突變中都不存在。 相關(guān)技術(shù)：外顯子組測序、連鎖分析 點(diǎn)評(píng)：常染色體顯性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)包括一個(gè)巨大的、有多種亞型的漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病異質(zhì)性群組。迄今為止，經(jīng)典的遺傳學(xué)研究已經(jīng)揭示了31種不同的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的遺傳形式，并鑒定了19個(gè)致病基因。傳統(tǒng)的定位克隆方法對(duì)尋找罕見孟德爾疾病致病基因有諸多限制。此次研究者們使用外顯子組捕獲與連鎖分析相結(jié)合的策略，鑒定到一個(gè)新的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)致病基因TGM6，這說明對(duì)一個(gè)罕見孟德爾疾病家系的受累個(gè)體進(jìn)行外顯子組捕獲定位基因是一種行之有效的、“性價(jià)比”不錯(cuò)的方法，并且連鎖分析與外顯子組測序相結(jié)合可進(jìn)一步提高效率。此次研究結(jié)果對(duì)今后闡明該病發(fā)病機(jī)制、遺傳診斷和新藥研發(fā)都具有重要的研究和應(yīng)用價(jià)值。 參考文獻(xiàn)：TGM6 identified as a novel causative gene of spinocerebellar ataxias using exome sequencing. Brain. 2010 Nov 23. [Epub ahead of print] |
