作者首先假設(shè)：Dicer是microRNA合成的關(guān)鍵酶，因此腫瘤細(xì)胞中microRNA表達(dá)普遍降低的現(xiàn)象可能是由Dicer表達(dá)下調(diào)所致，而Dicer表達(dá)下調(diào)可能又受某個microRNA的調(diào)控，這種micorRNA與Dicer之間的反饋（feedback）失衡可能是腫瘤細(xì)胞microRNA表達(dá)普遍偏低的原因。通過生物信息學(xué)分析，作者發(fā)現(xiàn)miR-103/107可能就是調(diào)控Dicer表達(dá)的microRNA，隨后的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)也印證了生物信息學(xué)推測，且miR-103/107抑制Dicer表達(dá)確實(shí)可以引起乳腺癌細(xì)胞株內(nèi)microRNA表達(dá)普遍降低。此外，在臨床病人中開展的研究也表明，乳腺癌患者miR-103/107表達(dá)增高，且miR-103/107表達(dá)越高，腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高、患者預(yù)后越差。 緊接著，作者進(jìn)行了功能實(shí)驗(yàn)，試圖闡明腫瘤細(xì)胞內(nèi)miR-103/107表達(dá)增高的意義。體外結(jié)果表明：上調(diào)miR-103/107的表達(dá)，可以使轉(zhuǎn)移能力原本不強(qiáng)的乳腺癌細(xì)胞株168FARN和SUM149獲得轉(zhuǎn)移（migration）能力，這與miR-103/107抑制Dicer的表達(dá)密切相關(guān)；動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明：外源性地調(diào)高miR-103/107的表達(dá)會增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，而下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性miR-103/107的表達(dá)可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。 最后，作者進(jìn)一步研究了miR-103/107促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制。發(fā)現(xiàn)miR-103/107可以促進(jìn)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，其分子機(jī)制在于：miR-103/107通過抑制Dicer的表達(dá)而間接下調(diào)miR-200，因此促進(jìn)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 綜上，作者發(fā)現(xiàn)miR-103/107可以抑制Dicer的表達(dá)，Dicer表達(dá)降低又引起miR-200合成減少，引起上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，這是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制。 評價： microRNA幾年來成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，如基因診斷、基因治療及疾病相關(guān)性方面的研究均取得了一定的成果。本文以乳腺癌為例，闡釋了腫瘤細(xì)胞內(nèi)microRNA表達(dá)改變的原因以及生物學(xué)意義。 個人認(rèn)為，該文有一定的提示作用，在使用microRNA表達(dá)譜芯片尋找表達(dá)差異時，上調(diào)和下調(diào)的microRNA之間可能是存在某種聯(lián)系的。就如本文中腫瘤細(xì)胞內(nèi)miR-103/107表達(dá)增高，Dicer的表達(dá)受到抑制，從而造成腫瘤細(xì)胞中microRNA表達(dá)普遍降低。如此，是否可以推測，在microRNA表達(dá)譜芯片檢測中出現(xiàn)了同時上調(diào)和下調(diào)的microRNA，可能是上調(diào)的microRNA通過抑制酶活從而產(chǎn)生下調(diào)的microRNA的現(xiàn)象。那么在開發(fā)基因治療藥物的時候，應(yīng)考慮從源頭著手，通過調(diào)整上調(diào)的microRNA從而恢復(fù)酶活性進(jìn)而調(diào)整下調(diào)microRNA的表達(dá)。 而基因表達(dá)譜的改變而進(jìn)行的microRNA、甲基化、LOH、拷貝數(shù)變異的研究是腫瘤功能學(xué)研究最重要的4個方面，我們的客戶可以參考這個思路對腫瘤發(fā)病和轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行功能研究。如果能在幾個層面上得到陽性結(jié)果，那么一定是一篇好文章。 |
