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一、研究背景
        多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma—MM）為發(fā)生于B淋巴細胞的惡性漿細胞病，患者體內(nèi)出現(xiàn)單克隆的異常免疫球蛋白和/或本周蛋白，導(dǎo)致瘤細胞在骨髓發(fā)展，可造成骨質(zhì)破壞。主要癥狀是貧血、感染、出血血液?。ǔＲ娕R床表現(xiàn)），還伴有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒癥）、高凝狀態(tài)或靜脈血栓等其它臨床表現(xiàn)。在美國每年大概有16000人被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，其中約有11000人死亡。目前病因與發(fā)病機制不清楚：可能與電離輻射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒感染誘發(fā)C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表達有關(guān)；也可能與一些細胞因子有關(guān)，IL-6為多發(fā)性骨髓瘤的生長因子。此病多發(fā)于中老年，且有發(fā)病率增高及發(fā)病年齡提前趨勢，且誤診率高達40%。
 
研究意義
        英國的癌癥研究院和德國海德爾堡大學(xué)的研究團隊鑒定了兩個易感位點和一個潛在的關(guān)聯(lián)位點，文章發(fā)表在2011.12 《Nature genetics》為進一步弄清多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機制和病理學(xué)診斷提供理論依據(jù)，具有重要意義。
 
二、研究方案
 

 
三、關(guān)鍵技術(shù)
        GWAS,FISH
 
四、實驗結(jié)果
        本文實驗中，發(fā)現(xiàn)兩個易感位點。分別定位在3p22.1，即ULK4 基因的rs1052501 位點，(OR) = 1.32; P = 7.47×10⁻⁹；7p15.3(rs4487645, OR = 1.38; P = 3.33×10⁻¹⁵)。一個潛在關(guān)聯(lián)的位點，2p23.3 (rs6746082,OR= 1.29; P = 1.22 ×10⁻⁷)。并通過FISH技術(shù)和mRNA水平對case和control進行了驗證。
 
五、總體點評（創(chuàng)新點、缺點）
        GWAS——全基因組關(guān)聯(lián)研究作為一種研究表型疾病和基因的方法，有一定的條件。如：①病例要帶有致病的遺傳因素②樣本量要達到檢驗效能③可靠的分析方法④選擇全基因組SNP或CNV；同時，這種方法還有一定的缺點。如：①用統(tǒng)計方法分析性狀和復(fù)雜疾病的功能位點有一定的困難②有些變異只可以解釋部分人群中的表型③常見變異很少有通過高效應(yīng)作用引起疾病
而本文通過GWAS研究多發(fā)性骨髓瘤，并發(fā)表在Nature genetics，具有以下特點：
 

• 整個實驗分兩個階段，第一階段是易感位點的篩選，樣本分別來自英國和德國。第二階段是進一步對相關(guān)易感位點進行驗證
• 嚴格的樣本質(zhì)量控制。DNA質(zhì)量、樣本重復(fù)性結(jié)果要>99.99%、SNP分型結(jié)果<95%不合格
• 對分型平臺的嚴格控制。本實驗中采用的是illumina 分型平臺，同時又用ABI3730平臺驗證數(shù)據(jù)的精確度，數(shù)據(jù)的準確度>99.5%
• 通過FISH技術(shù)對病例和對照的中期染色體觀察
• 通過mRNA水平對病例和對照的相關(guān)基因SNP進行驗證
• 缺點：實驗第一階段的病例樣本量為1675，對照為5903；而驗證階段的樣本量為169病例，927對照。按照常規(guī)，在驗證階段應(yīng)該有更大的樣本量才有說服力。