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關(guān)愛男性健康，重視男性不育
國內(nèi)外大量的社會調(diào)查與醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示：越來越多的疾病正快步向男性走來，并不斷地嚴(yán)重威脅到男性同志的身心健康。例如前列腺炎（20-50歲的男性發(fā)病率高達(dá)20%-40%以上）、性功能障礙、前列腺增生、高血壓、糖尿病、疲勞綜合癥、肥胖綜合癥、脫發(fā)、禿頂?shù)鹊取＿@些危害男性健康的現(xiàn)狀早已引起國際衛(wèi)生組織的高度重視。
而男性不育問題也是本世紀(jì)僅次于腫瘤和心腦血管病的第三大疾病，在“二胎”政策之后，成為了困擾夫妻雙方身心健康的世界性問題。
世界頂級期刊Nature reviews. Urology近期針對男性不育的遺傳學(xué)因素做了詳細(xì)整理，男科是一個(gè)多學(xué)科的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，結(jié)合內(nèi)分泌學(xué)、泌尿?qū)W和遺傳學(xué)。男性不育是一種復(fù)雜的多因素病理狀態(tài)，患者表型從睪丸中完全沒有精子到精子質(zhì)量的明顯降低，具有高度異質(zhì)性。遺傳因素至少占男性不育癥的15%，且對男性不育癥的所有四個(gè)主要病因分類都有貢獻(xiàn): 生精數(shù)量缺陷，導(dǎo)管阻塞或功能障礙，下丘腦垂體軸干擾和生精質(zhì)量缺陷。
1. Male infertility is a complex multifactorial pathological condition in which genetic factors have roles. Men with azoospermia are at the highest risk of being carriers of genetic anomalies (25%), whereas this risk progressively decreases with increasing sperm output.
在無精癥患者中，遺傳缺陷的比例是很高的，達(dá)到了25%。且隨著精液中精子數(shù)量的增加，這種遺傳因素的占比逐步降低。
2. Karyotype analysis, screening for azoospermia factor (AZF) microdeletions, and screening for mutations in candidate genes are part of the diagnostic work-up of male infertility.
在男性不育的臨床診斷中，最常用的即核型分析，AZF微缺失分析，以及常見的基因突變篩查。一些遺傳因素與生殖功能受損具有明顯的因果關(guān)系的變異，已經(jīng)成為男性不育日常診斷的一部分。這些檢測能夠?yàn)榇笥?0%的男性不育癥提供遺傳診斷。
3. Genetic testing has three objectives: diagnosis, prognosis before testicular sperm extraction (TESE), and personalizing therapy.
基因檢測有三個(gè)目標(biāo):診斷、睪丸活檢精子提取(TESE)前的預(yù)后和個(gè)體化治療。
4. AZF deletion testing must be performed before TESE, as complete deletions of the AZFa and AZFb regions cause azoospermia with virtually zero chance of sperm recovery using testis biopsy.
TESE前必須進(jìn)行AZF缺失檢測，因?yàn)锳ZFa和AZFb區(qū)域的完全缺失會導(dǎo)致無精子癥，通過睪丸活檢，精子恢復(fù)的機(jī)會幾乎為零。
5. Genetic anomalies involved in male infertility can also affect general health; thus, long-term follow-up monitoring of patients should be conducted. Furthermore, a possible link exists between infertility and the higher morbidity and lower life expectancy that is observed in infertile men than in the general population.
男性不育中涉及的遺傳異常也會引起其他健康問題;因此，應(yīng)對患者進(jìn)行長期隨訪監(jiān)測。
6. The aetiology of primary testicular failure is unknown in about 40% of men (idiopathic infertility), and genetic factors that have not yet been identified are likely to contribute to a large proportion of these instances. Whole-exome or whole-genome analyses are promising tools for the discovery of the missing genetic aetiology.
約有40%的男性(特發(fā)性不育癥)，不育病因尚不清楚，而這些病例的大部分可能是由于尚未確定的遺傳因素決定。全外顯子或全基因組分析可以用來發(fā)現(xiàn)未知的遺傳學(xué)原因。
染色體異常
核型分析是第一個(gè)在生精數(shù)量缺陷的患者中進(jìn)行的遺傳檢測，因?yàn)榇蠹s15%的非阻塞性無精癥患者和4%的中度少精癥患者(每毫升少于1000萬個(gè)精子)存在染色體異常。此外，這種基因測試也適用于有反復(fù)流產(chǎn)、畸形、認(rèn)知發(fā)育障礙或不育癥家族史的男性。非阻塞性無精癥中最常見的染色體異常是Klinefelter綜合征及其變異(47,XXY和46,XY/47,XXY嵌合)。
男性不育常見染色體異常
年齡是Klinefelter綜合征無精患者睪丸精子提取最重要的預(yù)測因素，因?yàn)?1歲以下男性的成功率明顯較高。顯微外科睪丸精子提取術(shù)(microTESE)與傳統(tǒng)的TESE技術(shù)相比，具有更高的精子提取率(~50%)。對Klinefelter綜合征患者的精子通過胞漿內(nèi)精子注射(ICSI)得到的胚胎進(jìn)行植入前遺傳診斷(PGD)顯示，與那些通過PGD的夫婦產(chǎn)生的胚胎相比，Klinefelter綜合征患者正常胚胎的發(fā)生率明顯降低(54.0% vs . 77.2%)。因此ICSI加PGD也只能適當(dāng)?shù)仡A(yù)防Klinefelter綜合征導(dǎo)致的胚胎性染色體或常染色體異常。這種綜合征在患者年輕時(shí)得到早期診斷是明顯更有利的，因?yàn)榭梢蕴嵩缋鋬霰４娌G丸精子，來保存生育能力以及開始預(yù)防治療其他相關(guān)的非生殖健康問題。因此，Klinefelter綜合征患者應(yīng)該在他們的一生中監(jiān)測潛在的合并癥。
Y染色體微缺失
Y 染色體長臂（Yq）常染色體質(zhì)區(qū)還存在精子發(fā)生相關(guān)基因，稱為無精子因子(Azoospermia factor, AZF)，AZFa、AZFb 和AZFc 3 個(gè)區(qū)域內(nèi)至少有15 個(gè)與精子發(fā)生相關(guān)的基因, 且每個(gè)區(qū)域均有相應(yīng)候選基因或基因家族。作為第二大因素，Y染色體AZF區(qū)微缺失占Yq微缺失的87%。核型分析的分辨率不夠，只能看到>5M的結(jié)構(gòu)異常，因此國際上重用的微缺失檢測方法為多重?zé)晒饷?xì)管電泳，針對AZFa，AZFb，AZFc三個(gè)區(qū)域的STS位點(diǎn)，檢測缺失與否。
Y染色體AZF區(qū)
非阻塞性無精癥患者的基因檢測可以幫助他們在TESE前做出決定。例如，對于一個(gè)46歲，XX男性或是攜帶著巨大結(jié)構(gòu)異常Y染色體，并且丟失了所有三個(gè)AZF區(qū)域的人來說，TESE不應(yīng)該被應(yīng)用。Y染色體微缺失的分子遺傳篩選(AZF缺失screening)對于精子提取具有預(yù)后價(jià)值，這取決于缺失的類型。AZFa區(qū)域最小，只包含兩個(gè)蛋白編碼基因，但其完全缺失導(dǎo)致最嚴(yán)重的表型SCOS。然而，部分AZFa缺失，僅去除USP9Y，精子是可以產(chǎn)生的。AZFb和AZFbc的缺失在大小和基因量上都是最大的，這些區(qū)域的缺失與精母細(xì)胞阻滯有關(guān)。重要的是，完善這些缺失的定義是至關(guān)重要的。因?yàn)橛袌?bào)道，在AZFb部分缺失的情況下，睪丸中有殘余精子生成。因此，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)使用適當(dāng)?shù)臄U(kuò)展標(biāo)記，以便準(zhǔn)確區(qū)分部分和完整的AZFb缺失。
CFTR突變檢測
導(dǎo)管梗阻或功能障礙是指任何對精子運(yùn)輸系統(tǒng)的干擾，可在泌尿生殖道(近端和遠(yuǎn)端)發(fā)生。這些改變可能導(dǎo)致少精癥或無精癥，并以正常睪丸組織學(xué)為特征。目前唯一已知由遺傳導(dǎo)致的形式是先天性輸精管(CAVD)缺失伴腎發(fā)育正常，而與CAVD伴單側(cè)腎發(fā)育不全相關(guān)的遺傳因素尚不清楚。
CAVD不伴單側(cè)腎功能不全，在大多數(shù)病例(~80%)中是由CFTR純合或復(fù)合雜合突變引起。此基因位于人類的第7號染色體上，其編碼的膜蛋白是一種Cl-離子通道蛋白，受AMP的調(diào)控。
CFTR基因在7號染色體的位置
國外做了大量的CFTR基因突變與先天性雙側(cè)輸精管缺如關(guān)系的研究，從1990年，在CBAVD中發(fā)現(xiàn)第一個(gè)CFTR突變2，已知的CFTR基因突變已達(dá)1900多種，并且還在不斷增加。CBAVD患者中一般都攜帶1個(gè)或者更多CFTR突變，大約35%的患有先天性輸精管缺如的伊朗男性帶有一個(gè)可檢測到的CFTR突變，約40%帶有兩個(gè)（一般的CFTR突變或者IVS8-5T多態(tài)位點(diǎn)）3。約27%的先天性輸精管缺如的克羅地亞男性含5T變異。位于內(nèi)含子8和外顯子9連接處的poly T 和TG重復(fù)均不同程度影響剪切，導(dǎo)致外顯子跳躍，從而改變了CFTR蛋白的正常表達(dá)，如內(nèi)含子8的多態(tài)性（Tn）等位基因T5與TG11，TG12，TG13多態(tài)性等位基因連鎖導(dǎo)致CBAVD發(fā)生4。
CFTR第8內(nèi)含子上poly-T突變導(dǎo)致第9外顯子跳躍
阻塞性的無精癥，TESE可以被應(yīng)用。但在ICSI之前明確妻子是否也攜帶CFTR基因突變同樣重要，可防止相同突變的存在而導(dǎo)致后代出現(xiàn)純合患病個(gè)體的可能發(fā)生。
在過去的25年里，分子遺傳工具使男性不育癥的遺傳診斷取得了重要進(jìn)展。具體來說，在Y染色體研究方面取得的進(jìn)展，無論是Yq相對高頻率的缺失，還是對精子生成的影響，都對改善臨床實(shí)踐做出了很大的貢獻(xiàn)。
在目前輔助生殖技術(shù)盛行的時(shí)代，排除了卵子受精的自然屏障之后，診斷男性不育癥的遺傳原因具有明顯的臨床意義，因?yàn)樗鼘ι辰】殿I(lǐng)域和患者及其子女的健康產(chǎn)生積極的影響。同時(shí)，它對睪丸取精也具有一定的預(yù)后價(jià)值。此外，在不久的將來，一些遺傳變異的鑒定可能有助于個(gè)性化激素療法(藥物遺傳學(xué))的開展。因此，男性生殖的醫(yī)生應(yīng)該意識到男性不育所有遺傳檢測的臨床意義，以及關(guān)注正在進(jìn)行的男性生殖遺傳相關(guān)的研究及未來展望。
天昊男性不育體系
基于對男性不育的已知以及未知的因素進(jìn)行探索，天昊檢驗(yàn)綜合運(yùn)用公司專利技術(shù)CNVPlex®和SNPScan®，針對Y染色體設(shè)置高密度探針120對，覆蓋整個(gè)染色體PAR1區(qū)、PAR2區(qū)、高度重復(fù)的異染色質(zhì)區(qū)以及Y染色體特異區(qū)的主要基因等，同時(shí)在X染色體設(shè)置探針，不僅在一次實(shí)驗(yàn)中完成對X，Y染色體的數(shù)目異常檢測，且對Y染色體基因缺失和重復(fù)突變的拷貝數(shù)精確確定，有助于發(fā)現(xiàn)非常見的缺失重復(fù)突變，對于出現(xiàn)未知原因的拷貝數(shù)或重復(fù)數(shù)變異，將對其父親進(jìn)行同步檢測，以探究男性不育未知因素。
Fig 4---Poongothai J, Gopenath T S, Manonayaki S. Genetics of human male infertility[J]. Singapore Med J, 2009, 50(4): 336-347.
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