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二甲雙胍有望治愈部分自閉癥？
脆性X綜合征引起的自閉癥有望被治愈脆性X綜合征是由脆性X智力遲鈍1基因(FMR1)缺陷而引起的遺傳性疾病，引起大腦中蛋白質(zhì)的過量產(chǎn)生，以及神經(jīng)元之間的失調(diào)連接和行為變化。這種病理情況導(dǎo)致語言、行為和社會互動方面的障礙。它大約影響了1/5000的男孩，1/6000的女孩群體。該疾病人群也經(jīng)常同時被診斷患有自閉癥、焦慮癥和癲癇發(fā)作。研究人員發(fā)現(xiàn)脆性X小鼠動物顯示出與人類該疾病相類似的癥狀，顯示許多自閉癥的癥狀，包括缺乏社會化的行為，例如頻繁的梳理毛發(fā)動作和減少的社會化行為。這些疾病建模動物在接受二甲雙胍注射10天后，它們令人驚奇地顯示出正常的腦神經(jīng)連接和行為模式。
研究人員觀察到，二甲雙胍可以恢復(fù)由FMR1基因缺陷所破壞的分子途徑。FMR1中的三核苷酸重復(fù)擴增會影響FMRP蛋白表達，導(dǎo)致ERK和mTOR信號通路的過度激活。他們的研究數(shù)據(jù)顯示，廣泛使用的2型糖尿病藥物二甲雙胍在Fmr1缺陷小鼠中可緩解它們的主要疾病癥狀表型，并選擇性地使ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、eIF4E的磷酸化和MMP-9表達達到正?；?。研究人員還在試圖弄清楚二甲雙胍對這些信號途徑的確切作用，但是他們的初步證據(jù)表明它可能在其他形式的自閉癥中起作用。因此，二甲雙胍可成為一種潛在的治療方案。盡管該藥物的安全性已經(jīng)確立，有望快速挺進到針對自閉癥的臨床試驗階段里去，但他們需要做更多的工作來了解該藥物在大腦中的運作情況。
脆性綜合征不止是自閉癥脆性X染色體綜合征（Martin-Bell綜合征），是僅次于唐氏綜合征，最主要導(dǎo)致兒童智力低下的遺傳病，新生兒發(fā)病率約為4‰到6‰，約20%IQ水平在30-55之間的男性患者是由于該病導(dǎo)致的，男性發(fā)病率約為1/1500,女性發(fā)病率約為1/4000。據(jù)調(diào)查，約1/350女性是此癥的攜帶者，攜帶此缺陷的婦女若生下男嬰，患此癥的機率高達50％?；颊咭坏┗疾?，生活無法自理，終生無法治愈。給家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)。
除了部分表現(xiàn)出自閉癥癥狀，脆性X染色體綜合征主要表現(xiàn)為中度到重度的智力低下，其它常見的特征尚有身長和體重超過正常兒，發(fā)育快，前額突出，面中部發(fā)育不全，下頜大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一個重要的表現(xiàn)是大睪丸癥。一些患者還有多動癥，攻擊性行為或孤癖癥，中、重度智力低下，語言行為障礙。20%患者有癲癇發(fā)作，女性雜合子中約1/3可有輕度智力低下。脆性X綜合癥的患者往往有明顯可辨的特征。
脆性綜合征發(fā)病機制
FMR1基因是脆性X綜合征的致病基因，位于Xq27.3，基因長38kb，含17個外顯子。外顯子之間的拼接方式有多種，從而產(chǎn)生不同的mRNA，可翻譯出不同的蛋白質(zhì)亞型。脆性X染色體智力遲鈍蛋白（fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）是FMR1基因翻譯產(chǎn)物，它是一種RNA結(jié)合蛋白，其結(jié)構(gòu)中含有能結(jié)合RNA的功能區(qū)段，同時還有細胞核輸出訊號區(qū)段（nuclear export signal，NES）和細胞核定位訊號區(qū)段（nuclear location signal，NLS）。所以FMRP的功能是和特定的mRNA結(jié)合，并將之從細胞核內(nèi)攜帶轉(zhuǎn)運至特定的細胞漿亞區(qū)進行翻譯。FMRP則可以在細胞核和胞漿之間來回穿梭，被認(rèn)為能夠調(diào)控神經(jīng)發(fā)育期間特異基因的表達，影響神經(jīng)細胞突出的可塑性。FMRP對大腦的發(fā)育很重要，在腦的一些部位，如尾葉、丘腦、小腦、海馬、上顳回和大腦皮質(zhì)，有很高的表達。超過99%的脆性X綜合征患者是由FMR1基因三核苷酸重復(fù)順序擴增和超甲基化所致，少于1%的患者因FMR1基因部分缺失或點突變而致病，屬于X連鎖隱性遺傳。該病在世界各個人群中都有發(fā)現(xiàn)，發(fā)病者多為男性，危害很大。
(CGG)n重復(fù)順序的擴增程度可以分為：
1. 前突變（premutation）：(CGG)n重復(fù)順序在55～200之間，通常無CpG島的超甲基化。前突變的攜帶者FMR1基因的轉(zhuǎn)錄活躍，產(chǎn)生比正常人高的mRNA，但其翻譯效率低，故FMRP產(chǎn)量比正常人的低。大量的FMR1 mRNA會和一些蛋白質(zhì)結(jié)合，在神經(jīng)細胞中形成包涵體導(dǎo)致神經(jīng)細胞功能異常甚至死亡。
2. 全突變（full mutation）：重復(fù)順序超過200個，見于男性、女性患者和女性攜帶者。擴增后(CGG)n區(qū)和FMR1基因的啟動子CpG島出現(xiàn)超甲基化（hypermethylation）。高度擴增的重復(fù)順序和超甲基化抑制了FMR1基因的表達，導(dǎo)致FMRP缺乏。
3. 鑲嵌性突變（mosaicism）：約15%～20%的脆性X綜合征患者有鑲嵌性突變。有兩種鑲嵌狀態(tài)，一種是指患者的體細胞中同時具有前突變與全突變，即重復(fù)順序長度的鑲嵌；另一種是患者的體細胞中同時具有超甲基化和非甲基化的FMR1 CpG島，即甲基化的鑲嵌。這兩種鑲嵌狀態(tài)可以單獨或同時出現(xiàn)，一般來說，具鑲嵌狀態(tài)的患者智力低下的程度較輕。
前突變或全突變的攜帶者與患者都有很高的幾率在青壯年時期患卵巢早衰（女性）及震顫和共濟失調(diào)綜合征（男性），且脆性綜合征突變的攜帶率非常高，做好孕產(chǎn)前及新生兒的產(chǎn)前篩查與診斷是非常重要的。
天昊診斷可為您提供篩查脆性突變攜帶
天昊診斷使用美國Amplide X檢測技術(shù)（已獲歐洲CE-IVD認(rèn)證）檢測FXS致病基因FMR1基因的CGG重復(fù)數(shù)，檢測快速準(zhǔn)確，只需要少量基因組DNA，針對致病DNA片段區(qū)域設(shè)計特異檢測熒光探針，通過PCR擴增，再經(jīng)毛細管電泳檢測及生物信息學(xué)分析，即可精確估算FMR1基因的CGG三核苷酸串聯(lián)重復(fù)的長度。
除了對FMR1進行特異性的PCR，包括兩個特異性的引物覆蓋（CGG）n重復(fù)區(qū)域，其產(chǎn)物為全長等位基因（圖2）。CGG PR PCR是通過第三個引物特異性的覆蓋三重復(fù)CGG峰，主要為了區(qū)分其和基因特異性的PCR產(chǎn)物（基因全長產(chǎn)物），最后的產(chǎn)物表現(xiàn)在電泳圖上即全長PCR產(chǎn)物峰及CGG重復(fù)啟動峰（圖2B）。全長峰圖可用來轉(zhuǎn)化為CGG的堿基數(shù)，而PR PCR產(chǎn)物可通過三重復(fù)峰圖準(zhǔn)確判斷多達 >200 CGG數(shù)量。兩種產(chǎn)物互補確認(rèn)CGG重復(fù)數(shù)，并明確AGG的存在（如圖13）。
僅需1mL外周血（EDTA抗凝）或兩根口腔拭子即可檢測，方法簡單、高效、準(zhǔn)確，5個工作日可出具檢測報告。